Epigenetik: miRNAs übertragen Traumata an nächste Generation
Kurzkettige miRNAs regulieren offensichtlich nicht nur die Proteinsynthese im Individuum und beeinflussen damit dessen Metabolismus und sein Verhalten, sondern verändern auch seine Nachkommenschaft. Der Transfer via Sperma sorgt dabei für den entsprechenden Informationsfluss.
Augen auf bei der Wahl der Eltern. Nicht erst Goethe hat das schon gewusst - und wem er seine Statur, wem seine Frohnatur und die Lust zu fabulieren zu verdanken hat. Doch auch der große Vordenker der Deutschen hat 100 Jahre vor Mendel und seinen Vererbungsgesetzen noch keine Ahnung davon gehabt, wie viel von seiner "Dichterfürstlichkeit" genotypisch und wie viel phänotypisch war, welcher Anteil also vererbt und welcher durch Erziehung und Auseinandersetzung mit der Umwelt, der so legendären wie gut sortierten Bibliothek seines Vaters etwa, erworben wurde. Speziell in Sachen "Lust zu fabulieren" werden sich auch heutige Generationen von Wissenschaftlern bei der Beantwortung dieser Frage weiterhin schwer tun.
Ein dritter Vererbungsweg: die Epigenetik
Doch damit nicht genug: Seit einigen wenigen Jahren verdichtet sich der Verdacht, dass die Übertragung von Eigenschaften von einer Generation zur nächsten einen dritten Weg kennt, was Aussagen in diesem Bereich künftig noch schwieriger machen wird (weshalb man noch mehr als früher ein besonders glückliches Händchen bei der Wahl seiner Eltern wird haben müssen).
Diesen dritten Weg beschreibt die Epigenetik, ein Forschungsgebiet, dem sich Frau Prof. Dr. Isabelle Mansuy verschrieben hat. An ihrem Institut an der Uni Zürich ist jetzt folgendes spannendes Phänomen beobachtet worden: Durch frühkindliche Trennung von der Mutter erworbene Traumata wurden durch spezielle Faktoren in den Keimzellen des Spermas an die nächste Generation weitergegeben.
Trauma Nr.1: Entzug der Mutter
Dazu trennten die Forscher um Mansuy in einer MSUS (maternal seperation with unpredictable maternal stress) genannten Prozedur junge erstgebärende Mäusemütter in den ersten 14 Tagen nach der Geburt täglich drei Stunden von ihren Kindern - zu für die Tiere unvorhersehbaren Zeitpunkten. Gleichzeitig wurden die Mütter in dieser Trennungsphase ihrer gewohnten Umgebung beraubt und in engen Röhren zur Bewegungslosigkeit verdammt.
Dieser mehrfache Stress führt, wie in vielen Studien beschrieben, dazu, dass sich das Verhalten der Mütter gegenüber ihren Kindern merklich verändert.
Die Trennung von der Mutter und deren erworbene Lieblosigkeit sind in der Hitliste der Traumata von Säugern ganz oben angesiedelt. Dieser Stress verändert lebenslang das Verhalten der so aufgezogenen Kinder: Das Urvertrauen, das Wissen, mit adäquatem Verhalten die Gefahren des Lebens meistern zu können, ist massiv gestört.
Auch an den an der Uni Zürich so behandelten Tierkindern (die sogenannte F1-Generation) ließ sich dieser Effekt in verschiedenen Versuchsanordnungen nachweisen:
So verharrten sie etwa klaglos in einer starren Haltung, wenn man sie am Schwanz hochhob, sie ergaben sich auch in einem Wasserbecken schneller und insgesamt deutlicher in ihr Schicksal und trieben dabei öfter bewegungslos auf dem Wasser als die Kontrolltiere.
Übermut im "erhöhten Plus-Labyrinth"
Auch im sogenannten "erhöhten Plus-Labyrinth" bewiesen sie, dass für sie - in einem solchen durch Traumata unbegreifbar gewordenen Leben - eigentlich sinnvolle Reaktionen offensichtlich sinnlos geworden sind. Sie zeigten auf einem schmalen +-förmigen Lattenkreuz, 50 Zentimeter über der Erde, weniger natürliche (!) Angst als ihre psychisch gesunden Artgenossen und hielten sich deshalb seltener als diese auf dem Teil der Latten auf, der den Tieren durch 40 Zentimeter hohe Seitenwände Schutz bot. (siehe Grafik)
Nahm man nun traumatisierte männliche Tiere dieser F1-Generation und ließ sie Nachkommen mit unbehandelten weiblichen Mäusen zeugen, so zeigten auch die Kinder dieses traurigen Paares (die F2-Generation) dieselben depressiven Verhaltensweisen wie der Vater. Von dem sie dieses Verhalten aber nicht hatten erlernen können, weil er seine Kinder nie zu Gesicht bekommen hatte.
miRNA, ein Shuttle zwischen den Generationen
Also musste der Träger dieser Information im Sperma zu finden sein. Und weil das Genom es nicht sein konnte, da dieses sich nur zufällig und völlig "ziellos" durch Mutationen verändert, lag es nahe, die kurzkettigen RNA-Moleküle in den Keimzellen ins Visier zu nehmen.
Wie oben schon kurz angedeutet ist es neben der genetischen Ausstattung eines Individuums die körperliche und intellektuelle Auseinandersetzung mit zahlreichen Umweltfaktoren, der zweite Weg, der über Krankheitsrisiken aber auch über die Ausprägung körperlicher und geistiger Merkmale entscheiden kann. Doch wie genau das funktioniert, war lange nur wenig verstanden.
Inzwischen hat sich die miRNA (microRNA, kurzkettige RNA-Moleküle) als eine Gruppe aussichtsreicher Kandidaten entpuppt, agieren die einzelnen RNA-Ketten dieser Gruppe (mit 21 bis 23 Kettengliedern) doch an der Schnittstelle zwischen Transkription und Translation, also zwischen dem Abschreiben von Abschnitten des genetischen DNA-Codes in mRNA (messenger RNA oder Boten-RNA) und deren anschließender Umsetzung zu Eiweißkörpern an den Ribosomen.
miRNAs regulieren Proteinsynthese
Die einzelnen Vertreter dieser miRNA treten dort als Regulatoren auf, indem sie an "ihre" mRNA andocken und dadurch die Translation erschweren, ganz verhindern oder aber beschleunigen.
Gerät dieser fein getunte Regelkreis aus dem Tritt, kommt es zu Krankheitsbildern. Läuft er dagegen rund, so legen frühere Studien an Mäusen nahe, dass diese kurzen miRNA-Ketten durchaus sinnvolle phänotypische Merkmale ausprägen.
Und nicht nur das. Diese miRNAs können diese Merkmale an die nächste Generation weitergeben. Denn diese miRNAs gelangen über die männlichen Keimzellen in die Eizelle und damit in die nächste Generation.
Mansuy wollte nun wissen, ob auch das durch MSUS hervorgerufene Trauma auf diese Weise an die Nachkommenschaft weitergegeben wird.
Trauma bei Kindeskindern noch stärker
Die Antwort war ein klares Ja. Und nicht nur das. In der F2-Generation waren die Verhaltensauffälligkeiten sogar stärker ausgeprägt als bei den F1-Tieren. Die mögliche Erklärung folgt weiter unten im Text.
Selbst die Nachkommenschaft, die sich nach der Injektion von der miRNA traumatisierter Mäuse in die befruchteten Eizellen gesunder Mäuse entwickelt hatte, zeigte diese Auffälligkeiten.
Beim "deep sequencing", dem umfassenden Auslesen der gesamten miRNA, zeigten sich im F1-MSUS-Sperma einige Peaks, die deutlich höher waren als im Sperma der Kontrolltiere. Eine anschließende quantitative PCR (RT-qPCR) identifizierte unter anderen folgende microRNAs: miR-375-3p, miR-375-5p, miR-200b-3p, miR-672-5p, miR-466-5p. Sie wurden in frei zugänglichen Datenbanken gefunden und dazu gleich 73 bekannte Zielstrukturen dieser miRNAs.
miRNA-Veränderungen auch im Hirn
Auch im Serum, im Hippocampus und im Hypothalamus, nicht aber im Cortex, der Kinder zeigten sich dieselben Veränderungen in der miRNA wie im Sperma des Vaters. Dies sind aber genau die Hirnstrukturen, die in eine Stressantwort involviert sind.
Dieser Gesamtbefund der F1-Generation war mit dem der F2-MSUS-Mäuse identisch. Mit einer Ausnahme: Das Sperma der F2-Mäuse war bezogen auf die miRNA wieder normal. Logische Folge: In den F3-MSUS-Tieren ist deshalb auch die miRNA der entsprechenden Körpergewebe wieder normal.
Und ihr Verhalten? Es entsprach weiterhin dem krankhaften Verhalten der F1- und F2-Mäuse. Eine plausible Erklärung dieses überraschenden Befundes: Möglicherweise hatten sich die epigenetischen Manipulationen von der Ebene der miRNA auf eine nächste nicht-genomische Ebene gehoben. Eine DNA-Methylierung käme dazu in Frage, oder eine Histon-Modifizierung.
Hypermetabolismus bei MSUS-Mäusen
Nicht nur die Verhaltensauffälligkeiten charakterisieren die MSUS-Tiere, diese prägen auch eine deutliche Insulinhypersensitivität aus, zudem zeigen sie auch einen Hypermetabolismus, einhergehend mit einem geringeren Körpergewicht bei einer gleichzeitig höheren Kalorienaufnahme.
Warum aber sind all diese Veränderungen in der F2-Generation ausgeprägter als in der F1-Generation? Mansuy erklärt sich dies mit der längeren Einwirkzeit der miRNA: Während sich nämlich in den F1-Tieren diese Dysregulation der miRNA erst während und nach der MSUS-Behandlung manifestiert, beginnt sie in der F2-Generation schon direkt nach der Befruchtung der Eizelle.
Stellvertretend für die Wirkungsweise der veränderten miRNAs soll hier das miR-375 etwas näher beleuchtet werden: Bekannt ist, dass diese microRNA eine Antwort des Körpers auf regelmäßigen Stress ist, der dabei eine metabolische Neuregulation auslöst. Verursacht man etwa im Experiment permanenten Stress durch Adrenalingaben, so erhöht sich anschließend die Konzentration von miR-375. Die vermehrte Anwesenheit von miR-375 sorgt nun dafür, dass die Konzentration des Proteins ß-Catenin (Ctnnb1) abnimmt, weil miR-375 die mRNA dieser Eiweißsubstanz herunterreguliert.
Stress findet im Kopf statt
Dass diese Kausalkette wirklich vorliegt, kann an einer entsprechenden Zellkultur leicht nachvollzogen werden: Eine Zugabe von miR-375 blockiert die Synthese von ß-Catenin.
Folgerichtig konnte gezeigt werden, dass auch im Hippocampus von F2-MSUS-Mäusen dieses Protein in geringerer Konzentration vorlag als in den Kontrolltieren.
Der Zusammenhang von miRNA mit der Ausprägung von Traumata gilt nach diesen Forschungsergebnissen als erwiesen. Aber auch diese Arbeit wirft, wie jede gute Forschung, mehr Fragen auf als Antworten gefunden wurden. Wie wohl auch diese: Wie können diese verschiedenen miRNAs im langsam heranwachsenden Embryo überleben und "wissen", wo und wann sie einzugreifen haben, um irgendwann ganz gezielt nur im entsprechenden Gewebe ihre prognostizierte Wirkung zu entfalten?
Eine andere Frage kann Mansuy schon teilweise beantworten: "Auch Frauen können Effekte traumatischen Stresses übertragen (veröffentlicht von Weiss et al. 2011) und an die männliche und die weibliche Nachkommenschaft weitergeben. Ob das allerdings durch nicht-kodierende RNAs geschieht, wird wegen der geringen Anzahl von Eizellen und den winzigen Mengen an RNA nur sehr schwer nachzuweisen sein."
Grafik:
Das Erhöhte Plus-Layrinth. In dieser Anordnung wird das Verhalten von Mäusen und Ratten getestet. Halten diese sich schneller und länger auf den offenen Stegen auf, deutet dies auf eine krankhafte Wesensveränderung hin.
Grafik: Stubenrauch
Mit Blogsy veröffentlicht
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